CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

DECALDOL, 50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu zawiera 50 mg haloperydolu w postaci haloperydolu dekanonianu (Haloperidolidecanoas).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: olej arachidowy oczyszczony, alkohol benzylowy.

Każdy ml roztworu zawiera 15 mg alkoholu benzylowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań

Przezroczysty oleisty płyn, żółty lub brunatny, o różnej intensywności zabarwienia.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Decaldol wskazany jest w leczeniu podtrzymującym schizofrenii oraz zaburzeń schizoafektywnychu dorosłych pacjentów aktualnie skutecznie leczonych haloperydolem podawanym doustnie (patrzpunkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie należy rozpoczynać a dawkowanie dostosowywać pod ścisłym nadzorem medycznym.

Dawkowanie

Wielkość dawki zależy zarówno od nasilenia objawów jak i stosowanej aktualnie dawki haloperydoluw postaci doustnej. Pacjent musi zawsze kontynuować leczenie stosując najmniejszą skuteczną dawkę.

Początkowa dawka haloperydolu dekanonianu wywodzi się z wielokrotności dawki dobowejhaloperydolu doustnego, dlatego nie można określić szczegółowych zaleceń dotyczących zmianyleczenia z innych leków przeciwpsychotycznych (patrz punkt 5.1).

Dorośli w wieku 18 lat i starsi

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawki haloperydolu dekanonianu u dorosłych w wieku 18 lat lub starszych

Zmiana leczenia z haloperydolu w postaci doustnej

• Zalecana dawka haloperydolu dekanonianu powinna być 10-15 razy większa od wcześniej stosowanej dawki haloperydolu w postaci doustnej.

• Na podstawie tego przelicznika dla większości pacjentów dawka początkowa haloperydoludekanonianu będzie wynosiła od 25 do 150 mg.

Kontynuacja leczenia

• Zaleca się dostosowywać dawkę haloperydolu dekanonianu, zwiększając ją o 50 mg co 4 tygodnie(w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenia), aż do uzyskania optymalnegoefektu terapeutycznego.

• Można oczekiwać, że najbardziej skuteczna będzie dawka z zakresu od 50 do 200 mg.• Rozważając stosowanie dawki powyżej 200 mg co 4 tygodnie, zaleca się dokonać indywidualnejoceny stosunku korzyści do ryzyka.

• Nie wolno przekraczać dawki maksymalnej wynoszącej 300 mg raz na 4 tygodnie, ponieważ ryzykoprzewyższy kliniczne korzyści z leczenia.

Odstępy pomiędzy dawkowaniem

• Wstrzyknięcia zazwyczaj wykonuje się w odstępie 4 tygodni.• Może być konieczne dostosowanie odstępu pomiędzy dawkowaniem (w zależności odindywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie).

Uzupełniające podawanie haloperydolu w postaci innej niż dekanonian

• Uzupełniające podawanie haloperydolu w postaci innej niż dekanonian można rozważyć w trakcieprzestawiania na produkt Decaldol, podczas dostosowywania dawkowania lub w epizodachzaostrzenia objawów psychotycznych (w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta naleczenie).

• Całkowita dawka haloperydolu dostarczana w obydwóch postaciach leku nie może przekraczaćdawki odpowiadającej maksymalnej dawce podawanej doustnie, wynoszącej 20 mg/dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawki haloperydolu dekanonianu u pacjentów w podeszłym wieku

Zmiana leczenia z haloperydolu w postaci doustnej

• Zaleca się stosowanie niskiej dawki haloperydolu dekanonianu w zakresie od 12,5 do 25 mg.

Kontynuacja leczenia

• Dostosowywanie dawki haloperydolu dekanonianu zaleca się tylko wtedy, gdy jest to konieczne(w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenia), aż do uzyskania optymalnegoefektu terapeutycznego.

• Można oczekiwać, że najbardziej skuteczna będzie dawka w zakresie od 25 do 75 mg.• Stosowanie dawek przekraczających 75 mg raz na 4 tygodnie można rozważyć tylko u pacjentów,którzy tolerowali wyższe dawki i po przeprowadzeniu indywidualnej oceny stosunku korzyści doryzyka.

Odstępy pomiędzy dawkowaniem

• Wstrzyknięcia zazwyczaj wykonuje się w odstępie 4 tygodni.• Może być konieczne dostosowanie odstępu pomiędzy dawkowaniem (w zależności odindywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie).

Uzupełniające podawanie haloperydolu w postaci innej niż dekanonian

• Całkowita dawka haloperydolu dostarczana w obydwóch postaciach leku nie może przekraczaćdawki odpowiadającej maksymalnej dawce podawanej doustnie, wynoszącej 5 mg/dobę, lubwcześniej podawanej doustnej dawki haloperydolu u pacjentów, którzy przez długi czas przyjmowalidoustny haloperydol.

Zaburzenia czynności nerek

Nie oceniano wpływu zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne haloperydolu. Niema potrzeby zmiany dawki podczas stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek, należy jednak zachować ostrożność. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek mogąjednak wymagać zastosowania mniejszej dawki początkowej, a następnie łagodniejszego zwiększaniadawkowania, w dłuższych odstępach czasu niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrzpunkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie oceniano wpływu zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne haloperydolu.Ponieważ haloperydol podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, zaleca się stosowaniepołowy dawki początkowej, a następnie łagodniejsze zwiększanie dawkowania, w dłuższychodstępach czasu, niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Decaldol u dziecii młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Decaldol jest przeznaczony wyłącznie do stosowania domięśniowego i nie wolnogo podawać dożylnie. Podawany jest jako głębokie wstrzyknięcie domięśniowe w okolicypośladkowej. Zaleca się podawanie produktu na zmianę w obydwa mięśnie pośladkowe. Nie zaleca sięwstrzykiwania roztworu o większej objętości niż 3 ml, ponieważ może to wywołać dyskomfortu pacjenta. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu Decaldol, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na olej arachidowy, lub na którąkolwiek substancjępomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stan śpiączki.

Depresja ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Choroba Parkinsona. Otępienie z ciałami Lewy’go. Postępujące porażenie nadjądrowe.

Stwierdzone wydłużenie odstępu QTc lub wrodzony zespół wydłużonego QT.Niedawno przebyty ostry zawał mięśnia sercowego.Niewyrównana niewydolność serca.

Zaburzenia rytmu komorowego lub torsade de pointes w wywiadzie.Niewyrównana hipokaliemia.

Stosowanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QT (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zwiększona śmiertelność wśród osób w podeszłym wieku z otępieniem

Odnotowano rzadkie przypadki nagłych zgonów pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, którzy otrzymywali leki przeciwpsychotyczne, w tym haloperydol (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem, otrzymujący leki przeciwpsychotyczne są narażeni na zwiększone ryzyko zgonu. Analizy siedemnastu badańkontrolowanych placebo (średni czas trwania 10 tygodni), głównie z udziałem pacjentówprzyjmujących atypowe leki przeciwpsychotyczne, wykazały, że ryzyko zgonu u pacjentówotrzymujących lek było 1,6 do 1,7 razy większe niż ryzyko zgonu u pacjentów otrzymującychplacebo. Podczas typowego 10 tygodniowego badania z grupą kontrolną, odsetek zgonów u pacjentówotrzymujących leki przeciwpsychotyczne wynosił 4,5%, w porównaniu do około 2,6% w grupieplacebo. Chociaż przyczyny zgonu były różne, większość wiązała się albo z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi (np. niewydolność serca, nagły zgon), albo z zakażeniami (np. zapalenie płuc).Badania obserwacyjne wskazują, że leczeniu haloperydolem pacjentów w podeszłym wiekutowarzyszy zwiększona umieralność. Ten związek może być silniejszy dla haloperydolu, niż dlaatypowych leków przeciwpsychotycznych, jest bardziej zauważalny w pierwszych 30 dniach odrozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez co najmniej 6 miesięcy. Nie ustalono jeszcze, w jakimzakresie zwiększenie umieralności w badaniach obserwacyjnych można przypisać lekowiprzeciwpsychotycznemu, a w jakim niektórym indywidualnym cechom pacjenta.

Decaldol nie jest wskazany w leczeniu zaburzeń behawioralnych w przebiegu otępienia.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Donoszono o przypadkach wydłużenia odstępu QTc i (lub) komorowych zaburzeń rytmu,towarzyszących rzadkim przypadkom nagłych zgonów po haloperydolu (patrz punkty 4.3 i 4.8).Ryzyko takich zdarzeń zwiększa się po zastosowaniu dużych dawek, przy dużym stężeniu w osoczuoraz u predysponowanych pacjentów, lub po podaniu pozajelitowym, a zwłaszcza dożylnym.Nie wolno podawać produktu Decaldol dożylnie.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z rzadkoskurczem, chorobą serca, wydłużeniem odstępuQTc w wywiadzie rodzinnym lub nadużywających kiedykolwiek w przeszłości lub aktualnie alkoholu.Należy również zachować ostrożność u pacjentów, u których stężenia haloperydolu w osoczu mogąosiągać wysokie wartości (patrz punkt 4.4 Osoby wolno metabolizujące przy udziale CYP2D6).

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie badania EKG. W trakcie leczenia, u każdegopacjenta należy rozważyć potrzebę przeprowadzenia badań EKG, w celu wykrycia wydłużeniaodstępu QTc lub komorowych zaburzeń rytmu. Jeżeli w trakcie leczenia odstęp QT się wydłuży,zaleca się zmniejszenie dawki, ale gdy odstęp QTc będzie dłuższy niż 500 ms, haloperydol należyodstawić.

Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia i hipomagnezemia zwiększają ryzyko komorowychzaburzeń rytmu i należy je skorygować przed rozpoczęciem leczenia haloperydolem. Dlatego zalecasię wykonanie badania stężenia elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia i okresowe monitorowaniew trakcie leczenia.

Zgłaszano również przypadki częstoskurczu i niedociśnienia (w tym niedociśnienia ortostatycznego)(patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania haloperydolu pacjentomz objawami niedociśnienia lub niedociśnienia ortostatycznego.

Zdarzenia naczyniowo-mózgowe

W randomizowanych badaniach klinicznych z kontrolą placebo, przeprowadzonych wśród pacjentówz otępieniem, odnotowano około 3-krotny wzrost ryzyka naczyniowo-mózgowych zdarzeńniepożądanych podczas stosowania niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych.Badania obserwacyjne porównujące odsetek udarów u pacjentów w podeszłym wieku otrzymującychjakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne wobec odsetka udarów u pacjentów, którzy nie otrzymywali

tego typu produktów leczniczych, wykazały podwyższony odsetek udarów u pacjentów otrzymujących leczenie. Wzrost ten może być większy w przypadku stosowania każdej z pochodnych butyrofenonu, w tym haloperydolu. Mechanizm prowadzący do tego wzrostu częstości udarów nie

został poznany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka w innych grupach pacjentów. Należy zachować ostrożność stosując produkt Decaldol u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Stosowanie haloperydolu wiązało się z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego, rzadkowystępującą odpowiedzią osobniczą, charakteryzującą się wysoką gorączką, uogólnioną sztywnościąmięśniową, dysfunkcją układu autonomicznego, zaburzeniami świadomości oraz podwyższonympoziomem fosfokinazy kreatyninowej w osoczu. Hipertermia jest często wczesnym objawem tegozespołu. Należy niezwłocznie przerwać podawanie leku przeciwpsychotycznego i wdrożyćodpowiednie leczenie objawowe oraz uważnie obserwować stan pacjenta.

Dyskinezy późne

U niektórych pacjentów po długotrwałym leczeniu lub po zakończeniu stosowania produktuleczniczego mogą wystąpić dyskinezy późne. Charakteryzują je przede wszystkim rytmiczne,mimowolne ruchy języka, twarzy, ust lub żuchwy. U niektórych pacjentów objawy te mogąutrzymywać się stale. Objawy te mogą nie ujawniać się podczas wznawiania leczenia, zwiększaniadawki lub zamiany na inny lek przeciwpsychotyczny. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lubpodmiotowe dyskinez późnych, należy rozważyć przerwanie stosowania każdego z lekówprzeciwpsychotycznych, w tym produktu Decaldol.

Objawy zespołu pozapiramidowego

Mogą wystąpić objawy zespołu pozapiramidowego (np. drżenie, sztywność mięśniowa, nadmiernewydzielanie śliny, spowolnienie ruchów, akatyzja, ostra dystonia). Stosowanie haloperydolu wiązałosię z wystąpieniem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnym uczuciem nieprzyjemnego niepokojui rozdrażnienia oraz potrzebą poruszania się, czemu często towarzyszy niemożność pozostanianieruchomo w pozycji siedzącej lub stojącej. Z większym prawdopodobieństwem objawy te mogąwystąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów z tego typu objawami zwiększaniedawki może prowadzić do ich nasilenia.

Ostra dystonia może wystąpić w pierwszych dniach leczenia haloperydolem, lecz stwierdzano ją takżepóźniej lub po zwiększeniu dawki. Do objawów dystonii należą m.in.: kręcz szyi, grymasy twarzy,szczękościsk, protruzja języka oraz nietypowe ruchy gałek ocznych, w tym napadowe przymusowepatrzenie z rotacją gałek ocznych. Większe ryzyko tego typu reakcji występuje u mężczyzn orazw grupach osób w młodszym wieku. Ostra dystonia może wymagać przerwania stosowania produktuleczniczego.

Leki stosowane w parkinsonizmie o działaniu cholinolitycznym mogą być stosowane, jeżeli wymagatego opanowanie objawów zespołu pozapiramidowego, lecz nie zaleca się rutynowego ichprzepisywania, jako środka zapobiegawczego. Jeśli zachodzi konieczność jednoczesnego podawanialeku przeciw parkinsonizmowi, można kontynuować jego stosowanie po odstawieniu produktuDecaldol, jeżeli wydalanie leku przeciw parkinsonizmowi przebiega szybciej niż haloperydolu, abyuniknąć wystąpienia lub nasilenia objawów zespołu pozapiramidowego. Należy pamiętać omożliwości zwiększenia ciśnienia wewnątrzgałkowego w razie jednoczesnego stosowaniacholinolitycznych produktów leczniczych, w tym leków stosowanych w parkinsonizmie, z produktemleczniczym Decaldol.

Napady drgawkowe/Drgawki

Odnotowano, że haloperydol może wywołać napady drgawkowe. Należy zachować ostrożnośću pacjentów z padaczką oraz u osób predysponowanych do wystąpienia drgawek (np. pacjenciodstawiający alkohol oraz pacjenci z uszkodzeniem mózgu).

Objawy ze strony wątroby i dróg żółciowych

Haloperydol metabolizowany jest w wątrobie, dlatego zaleca się dostosowanie dawki i zachowanieostrożności stosując lek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).Odnotowano pojedyncze przypadki zaburzenia czynności wątroby lub zapalenia wątroby, najczęściejz zastojem żółci (patrz punkt 4.8).

Objawy ze strony układu dokrewnego

Tyroksyna może nasilać działanie toksyczne haloperydolu. U osób z nadczynnością tarczycy lekiprzeciwpsychotyczne można podawać tylko z zachowaniem ostrożności, jednocześnie zawsze stosującleczenie w celu utrzymania prawidłowej czynności tarczycy.

Wpływ leków neuroleptycznych na gospodarkę hormonalną obejmuje hiperprolaktynemię, która możewywołać mlekotok, ginekomastię, skąpe miesiączkowanie lub brak miesiączki (patrz punkt 4.8).Badania z zastosowaniem ludzkich hodowli tkankowych wskazują, że prolaktyna może stymulowaćwzrost komórek nowotworów piersi. Chociaż w badaniach klinicznych oraz epidemiologicznych niewykazano wyraźnego związku pomiędzy podawaniem leków przeciwpsychotycznych a nowotworamipiersi u ludzi, należy zachować ostrożność u pacjentek z nowotworem piersi w wywiadzie. Należyzachować ostrożność stosując produkt Decaldol u pacjentów ze stwierdzoną hiperprolaktynemią orazu pacjentów z nowotworami prolaktyno-zależnymi (patrz punkt 5.3).

Odnotowano przypadki hipoglikemii oraz zespołu nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego, związane ze stosowaniem haloperydolu (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Odnotowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE, ang.: VenousThromboembolism) związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych. Z uwagi na to, żeu pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często istnieją nabyte czynniki ryzyka żylnejchoroby zakrzepowo-zatorowej, przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia produktem Decaldolnależy rozpoznać wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE oraz podjąć odpowiednie działaniaprewencyjne.

Rozpoczęcie leczenia

Pacjenci, u których rozważa się zastosowanie produktu Decaldol, muszą początkowo otrzymywaćhaloperydol w postaci doustnej, aby wykluczyć możliwość niespodziewanych reakcji nadwrażliwościna haloperydol.

Pacjenci z depresją

Jeżeli depresja jest objawem dominującym, zaleca się, aby produkt Decaldol nie był stosowanyw monoterapii. Haloperydol może być stosowany z lekami przeciwdepresyjnymi w stanach, gdywspółistnieją depresja i psychozy (patrz punkt 4.5).

Osoby z wolnym metabolizmem przy udziale cytochromu CYP2D6

Decaldol należy stosować z ostrożnością u pacjentów wolno metabolizujących przy udziale cytochromu P450 2D6 i którzy jednocześnie otrzymują inhibitor CYP3A4.

Substancje pomocnicze produktu Decaldol

Produkt Decaldol zawiera olej arachidowy (z orzeszków ziemnych). Jeżeli u pacjenta występuje uczulenie na orzeszki ziemne lub soję, stosowanie tego produktu jest przeciwwskazane.

Produkt Decaldol zawiera 15 mg alkoholu benzylowego w każdym ml roztworu. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.

Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz pacjenci z chorobami wątroby lub nerek powinniskontaktować się z lekarzem przed zastosowaniem leku, gdyż duża ilość alkoholu benzylowego możegromadzić się w ich organizmie i powodować działania niepożądane (tzw. kwasicę metaboliczną).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u osób dorosłych.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Jednoczesne stosowanie produktu Decaldol oraz produktów leczniczych wydłużających odstęp QTc jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3). Przykłady tego typu produktów leczniczych:

- leki przeciwarytmiczne klasy 1A (np. dyzopiramid, chinidyna),- leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dofetylid, dronedaron, ibutylid, sotalol),- niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytalopram),- niektóre antybiotyki (np. azytromycyna, klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna, telitromycyna),

- inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertyndol, pimozyd, zyprazydon), - niektóre leki przeciwgrzybicze (np. pentamidyna),

- niektóre leki przeciwmalaryczne (np. halofantryna),

- niektóre leki stosowane w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych (np. dolasetron),- niektóre produkty lecznicze stosowane w onkologii (np. toremifen, wandetanib),- inne produkty lecznicze (np. beprydyl, metadon).

Powyższa lista nie jest kompletna.

Należy zachować ostrożność stosując produkt Decaldol w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wpływają na równowagę elektrolitową (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze mogące zwiększać stężenie haloperydolu w osoczu

Metabolizm haloperydolu przebiega kilkoma szlakami (patrz punkt 5.2). Główne szlaki metaboliczneobejmują glukuronidację i redukcję grupy ketonowej. Uczestniczy w nim również układenzymatyczny cytochromu P450, szczególnie CYP3A4 oraz, w mniejszym stopniu, CYP2D6.Hamowanie tych szlaków metabolizmu przez inne produkty lecznicze lub poprzez zmniejszenieaktywności enzymów CYP2D6 może spowodować zwiększenie stężenia haloperydolu. HamowanieCYP3A4 oraz zmniejszenie aktywności CYP2D6 może dawać efekt addytywny (patrz punkt 5.2). Napodstawie ograniczonych i niekiedy sprzecznych informacji, stężenie haloperydolu w osoczu, wprzypadku jednoczesnego podawania z inhibitorem CYP3A4 i (lub) CYP2D6, może się zwiększyć od20 do 40%, chociaż w niektórych przypadkach zgłaszano wzrost stężenia nawet o 100%.Przykładowe produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie haloperydolu w osoczu (napodstawie doświadczenia klinicznego lub mechanizmu interakcji z lekami), to:

- inhibitory CYP3A4 – alprazolam, fluwoksamina, indynawir, itrakonazol, ketokonazol,

nefazodon, posakonazol, sakwinawir, werapamil, worykonazol.

- inhibitory CYP2D6 – bupropion, chloropromazyna, duloksetyna, paroksetyna, prometazyna,

sertralina, wenlafaksyna.

- inhibitory jednocześnie CYP3A4 i CYP2D6: fluoksetyna, rytonawir.- bez potwierdzonego mechanizmu – buspiron.

Powyższa lista nie jest kompletna.

Podwyższone stężenie haloperydolu w osoczu może prowadzić do zwiększenia ryzyka zdarzeńniepożądanych, włącznie z wydłużeniem odstępu QTc (patrz punkt 4.4). Wydłużenie odstępu QTcobserwowano podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami metabolicznymi - ketokonazolem(400 mg/dobę) i paroksetyną (20 mg/dobę).

Zaleca się, aby pacjentów przyjmujących haloperydol jednocześnie z tego typu produktamileczniczymi monitorować pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowychnasilonego lub wydłużonego działania farmakologicznego haloperydolu, a w razie potrzeby zaleca sięzmniejszenie dawki produktu Decaldol.

Produkty lecznicze mogące zmniejszać stężenie haloperydolu w osoczu

Jednoczesne stosowanie haloperydolu z lekami silnie indukującymi CYP3A4 może stopniowozmniejszać stężenie haloperydolu w osoczu do tego stopnia, że jego skuteczność zostanie obniżona.Przykładowe substancje to:

- karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Powyższa lista nie jest kompletna.

Po kilku dniach leczenia można zaobserwować indukcję enzymów. Najsilniejszą indukcję enzymówstwierdza się zwykle po około 2 tygodniach, co może następnie utrzymywać się przez taki sam okrespo przerwaniu stosowania produktu leczniczego. Zaleca się, aby w trakcie skojarzonego leczeniaz induktorami CYP3A4 monitorować stan pacjentów, a w razie potrzeby zwiększyć dawkę produktuDecaldol. Po odstawieniu leku indukującego CYP3A4, stężenie haloperydolu może stopniowowzrastać i dlatego może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Decaldol.

Wiadomo, że walproinian sodu hamuje glukuronidację, ale nie wpływa na stężenie haloperydolu w osoczu.

Wpływ haloperydolu na inne produkty lecznicze

Haloperydol może nasilać depresję ośrodkowego układu nerwowego (OUN), jaką wywołuje alkohollub produkty lecznicze hamujące OUN, w tym leki nasenne, uspokajające lub silne lekiprzeciwbólowe. Donoszono również o nasilonym wpływie na OUN podczas jednoczesnegostosowania z metyldopą.

Haloperydol może działać przeciwstawnie do adrenaliny i innych produktówsympatykomimetycznych (np. substancji pobudzających, takich jak pochodne amfetaminy) orazodwracać działanie hipotensyjne produktów leczniczych blokujących receptory adrenergiczne, takichjak guanetydyna.

Haloperydol może zmniejszać działanie lewodopy i innych agonistów dopaminy.

Haloperydol jest inhibitorem CYP2D6. Hamuje metabolizm trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (np. imipraminy, dezypraminy), zwiększając tym samym ich stężenie w osoczu.

Inne rodzaje interakcji

W rzadkich przypadkach, po jednoczesnym zastosowaniu litu i haloperydolu zgłaszano wystąpienienastępujących objawów: encefalopatia, zespół objawów pozapiramidowych, dyskinezy późne,złośliwy zespół neuroleptyczny, ostry zespół mózgowy oraz śpiączka. Większość z tych objawówmiała charakter przemijający. Dotychczas pozostaje niejasne, czy stanowią one osobną jednostkękliniczną.

Niemniej, zaleca się, aby u pacjentów otrzymujących jednocześnie lit i produkt Decaldol natychmiastprzerwać leczenie w razie wystąpienia tego typu objawów.

Odnotowano działanie antagonistyczne haloperydolu wobec leku przeciwzakrzepowego fenindionu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Umiarkowana liczba danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży (ponad 400 zakończonych ciąż)nie wykazuje wad rozwojowych ani toksycznego wpływu haloperydolu na płód/noworodka. Istniejąjednak pojedyncze zgłoszenia przypadków uszkodzenia płodu po zastosowaniu haloperydolujednocześnie z innymi produktami leczniczymi. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływna reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności, pożądane jest unikanie stosowania produktuDecaldol w okresie ciąży.

Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym haloperydolu) w trzecimtrymestrze ciąży są zagrożone wystąpieniem działań niepożądanych, w tym objawówpozapiramidowych i (lub) objawów odstawienia, których nasilenie i czas trwania po urodzeniu bywająróżne. Zgłaszano przypadki pobudzenia, wzmożonego lub obniżonego napięcia mięśniowego, drżenia,senności, niewydolności oddechowej, a także zaburzeń karmienia. Dlatego zaleca się, aby uważniemonitorować stan noworodka.

Karmienie piersią

Haloperydol przenika do mleka ludzkiego.

Niewielkie ilości haloperydolu wykryto w osoczu i w moczu noworodków karmionych piersią przezkobiety, które przyjmowały haloperydol. Dane dotyczące wpływu haloperydolu na dzieci karmionepiersią nie są wystarczające. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwaćstosowanie produktu Decaldol, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyściz leczenia dla matki.

Płodność

Haloperydol zwiększa poziom prolaktyny. Hiperprolaktynemia może hamować wydzielaniegonadoliberyny przez podwzgórze, czego skutkiem może być zmniejszone wydzielanie gonadotropinprzez przysadkę. Może to spowodować zahamowanie aktywności reprodukcyjnej, poprzezupośledzenie procesu steroidogenezy w gonadach, zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn (patrz punkt

4.4).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Decaldol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Może wystąpić senność lub zaburzenia koncentracji, szczególnie po zastosowaniu dużych dawek orazna początku leczenia. Alkohol może nasilać te objawy. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzilipojazdów i nie obsługiwali maszyn w trakcie leczenia, dopóki nie upewnią się, jak reagują na leczenie.

4.8 Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania haloperydolu dekanonianu oceniano u 410 pacjentów, uczestniczącychw 3 badaniach porównawczych (jedno porównujące haloperydolu dekanonian z flufenazyną i dwaporównujące haloperydolu dekanonian z postacią doustną), w 9 badaniach otwartych i w jednymbadaniu analizującym reakcję na dawkę.

W oparciu o połączone dane dotyczące bezpieczeństwa, uzyskane w powyższych badaniach,najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zaburzenia pozapiramidowe (14%), drżenie(8%), parkinsonizm (7%), sztywność mięśniowa (6%) oraz nadmierna senność (5%).Dodatkowo, bezpieczeństwo haloperydolu oceniano u 284 pacjentów biorących udział w 3 badaniachkontrolowanych placebo oraz u 1295 pacjentów otrzymujących haloperydol w 16 badaniachklinicznych, z podwójnie ślepą próbą, z lekiem porównawczym w grupie kontrolnej.

W Tabeli 3 uwzględniono następujące działania niepożądane:

- Zgłaszane w badaniach klinicznych haloperydolu dekanonianu.- Zgłaszane w badaniach klinicznych haloperydolu (w postaci innej niż dekanonian) i dotyczących substancji czynnej.

- Zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu haloperydolu dekanonianu oraz haloperydolu.

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono w oparciu (lub oszacowano na podstawie)badań klinicznych lub badań epidemiologicznych haloperydolu dekanonianu, i opisanoz zastosowaniem następującej konwencji:

Bardzo często: ≥1/10 Często: ≥1/100 do <1/10

Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000 Bardzo rzadko: <1/10 000

Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych.

Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, w kolejności odnajcięższych w obrębie danej kategorii częstości.

Tabela 3: Działania niepożądane

Klasyfikacja

układów

i narządów

Działania niepożądane

Częstość występowania

Bardzo

często

Często Niezbyt

często

Rzadko Nieznana

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia

układu

immunologi-

cznego

Zaburzenia

endokryno-

logiczne

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Objawy

zespołu

pozapirami-

dowego

Depresja

Bezsenność

Akatyzja

Parkinso-

nizm

Twarz

maskowata

Drżenie

mięśni

Nadmierna

senność

Nadmierne

uspokojenie

Bezruch

Dyskinezy

Dystonia

Skokowa

sztywność

mięśniowa

Wzmożone

napięcie

mięśniowe

Ból głowy

Pancytopenia

Agranulocytoza

Trombocytopenia

Leukopenia

Neutropenia

Reakcja

anafilaktyczna

Nadwrażliwość

Zespół

nieprawidłowego

wydzielania

hormonu

antydiuretyczne-

Hiperprolakty-

nemia

Hipoglikemia

Zaburzenia

psychotyczne

Pobudzenie

Stan splątania

Utrata libido

Obniżone libido

Niepokój

Złośliwy zespół

neuroleptyczny

Dyskinezy późne

Drgawki

Bradykinezja

Hiperkinezja

Hipokinezja

Zawroty głowy

Mimowolne

skurcze mięśni

Zaburzenia

funkcji

motorycznej

Oczopląs

Zaburzenia

oka

Napadowe

przymusowe

patrzenie w

górę

Niewyraźne

widzenie

Zaburzenia

serca

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

układu

oddechowego

klatki

piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia

widzenia

Częstoskurcz Migotanie komór

Torsade de

pointes

Częstoskurcz

komorowy

Skurcze

dodatkowe

Niedociśnienie

tętnicze

Niedociśnienie

tętnicze

ortostatyczne

Obrzęk krtani

Skurcz oskrzeli

Skurcz krtani

Duszność

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaparcia

Suchość w

jamie ustnej

Nadmierne

wydzielanie

śliny

Wymioty

Nudności

Zaburzenia

wątroby

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki

Sztywność

mięśniowa

Ostra

niewydolność

wątroby

Zapalenie

wątroby

Cholestaza

Żółtaczka

Nieprawidłowe

wyniki testów

czynnościowych

wątroby

Obrzęk

naczynioruchowy

Złuszczające się

zapalenie skóry

Leukocytoklasty-

czne zapalenie

naczyń

Nadwrażliwość

na światło

Pokrzywka

Świąd

Wysypka

Nadmierne

pocenie się

Rabdomioliza

Kręcz szyi

Szczękościsk

Skurcze mięśni

łącznej Drżenie

pęczkowe mięśni Zesztywnienie mięśniowo- szkieletowe

Zaburzenia Zatrzymanie nerek i dróg moczu moczowych

Ciąża, połóg Zespół objawów i okres odstawienia u okołoporodo- noworodka (patrz wy punkt 4.6) Zaburzenia Zaburzenia Priapizm układu seksualne Brak miesiączki rozrodczego Mlekotok

i piersi Bóle

menstruacyjne Obfite miesiączkowanie Zaburzenia erekcji Ginekomastia Zaburzenia miesiączkowania Ból piersi

Tkliwość piersiZaburzenia Reakcja Nagły zgonogólne i stany w miejscu Obrzęk twarzyw miejscu wstrzyknię- Obrzękpodania cia Wysoka gorączka Hipotermia Zaburzenia chodu Ropień w miejscu wstrzyknięcia

Badania Zwiększenie Wydłużenie QTdiagnosty- masy ciała w EKGczne Zmniejszenie masy ciała

W trakcie stosowania haloperydolu zgłaszano przypadki wydłużenia QT w EKG, komorowych zaburzeń rytmu (migotanie komór, częstoskurcz komorowy), torsade de pointes oraz nagłego zgonu.

Wpływ leków przeciwpsychotycznych, jako klasy terapeutycznej

Odnotowano przypadki zatrzymania akcji serca w trakcie stosowania leków przeciwpsychotycznych.

W trakcie stosowania leków przeciwpsychotycznych odnotowano przypadki żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej, w tym przypadki zatoru tętnicy płucnej oraz zakrzepicy żył głębokich.Częstość występowania tych zaburzeń nie jest znana.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie jest mniej prawdopodobne w przypadku podania pozajelitowego niż podawaniadoustnego, dlatego poniższe informacje podano na podstawie danych dotyczących postaci doustnejhaloperydolu, z uwzględnieniem wydłużonego czasu działania produktu Decaldol.

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Przedawkowanie haloperydolu manifestuje się nasileniem znanego działania farmakologicznegohaloperydolu oraz jego działań niepożądanych. Najważniejsze objawy to ciężkie objawypozapiramidowe, niedociśnienie oraz sedacja. Objawami reakcji pozapiramidowej są wzmożonenapięcie mięśni oraz uogólnione lub miejscowe drżenie mięśni. Bardziej prawdopodobne jestwystąpienie nadciśnienia niż niedociśnienia tętniczego.

W skrajnych przypadkach, pacjent może zapaść w stan śpiączki z depresją oddechowąi niedociśnieniem, które mogą być na tyle poważne, że mogą prowadzić do stanu podobnego dowstrząsu. Należy uwzględnić ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, związane prawdopodobniez wydłużeniem odstępu QTc.

Leczenie

Brak swoistego antidotum. Stosuje się leczenie podtrzymujące. Nie określono skutecznościzastosowania węgla aktywnego (w przypadku doustnego przedawkowania haloperydolu). Nie zalecasię poddawania pacjenta dializie w ramach leczenia przedawkowania, ponieważ usuwa ona jedyniebardzo niewielką ilość haloperydolu (patrz punkt 5.2).

U pacjentów w stanie śpiączki należy zapewnić drożność dróg oddechowych za pomocą rurki ustno-gardłowej lub dotchawicznej rurki intubacyjnej. W razie depresji oddechowej może być koniecznezastosowanie mechanicznej wentylacji.

Zaleca się monitorowanie czynności serca za pomocą elektrokardiografu (EKG) oraz parametrówżyciowych, prowadzone do czasu normalizacji EKG. W leczeniu ciężkich zaburzeń rytmu zaleca sięstosować odpowiednie środki przeciwarytmiczne.

Niedociśnieniu tętniczemu oraz zapaści naczyniowo-sercowej można przeciwdziałać, podającdożylnie płyny, osocze lub koncentrat albuminowy oraz leki wazopresyjne, takie jak dopamina lubnoradrenalina. Adrenaliny nie wolno podawać, ponieważ w połączeniu z haloperydolem możewywołać gwałtowny spadek ciśnienia.

W przypadku ciężkich objawów pozapiramidowych, należy podać produkty lecznicze stosowanew parkinsonizmie, a leczenie należy kontynuować przez kilka tygodni. Leki stosowane w chorobieParkinsona należy odstawiać bardzo ostrożnie, ponieważ mogą wystąpić objawy pozapiramidowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psycholeptyczne. Leki przeciwpsychotyczne. Pochodnebutyrofenonu, kod ATC: N05AD01

Mechanizm działania

Haloperydolu dekanonian jest estrem haloperydolu i kwasu dekanowego i, jako taki, jestneuroleptykiem o przedłużonym działaniu należącym do grupy pochodnych butyrofenonu. Po podaniudomięśniowym haloperydolu dekanonian jest stopniowo uwalniany z tkanki mięśniowej i ulegapowolnej hydrolizie do wolnego haloperydolu, który dostaje się do krążenia ogólnego.

Haloperydol jest ośrodkowo działającym, silnym antagonistą receptora dopaminowego typu 2,i w zalecanych dawkach wykazuje niskie powinowactwo do receptorów adrenergicznych α1, oraz niewykazuje aktywności przeciwhistaminowej ani przeciwcholinergicznej.

Działanie farmakodynamiczne

Haloperydol zmniejsza nasilenie omamów i urojeń, co stanowi bezpośrednią konsekwencjęblokowania sygnałów dopaminergicznych w mezolimbicznym szlaku dopaminergicznym. Efektośrodkowego blokowania dopaminy występuje w jądrach podstawnych (szlaku nigrostriatalnym).Haloperydol wywołuje skuteczną sedację psychomotoryczną, co wyjaśnia jego korzystne działaniew manii oraz zespołach przebiegających z pobudzeniem.

Oddziaływanie na jądra podstawne prawdopodobnie leży u podstawy niepożądanego wpływu namotorykę pozapiramidową (dystonia, akatyzja, parkinsonizm).

Działanie przeciwdopaminergiczne haloperydolu na laktotrofy w przedniej części przysadki wyjaśniahiperprolaktynemię wywołaną przez osłabienie dopamino-zależnego mechanizmu stałej inhibicjiwydzielania prolaktyny.

Badania kliniczne

W badaniach klinicznych pacjenci w większości najpierw otrzymywali haloperydol w postacidoustnej, a następnie leczenie zmieniano na haloperydolu dekanonian. W niektórych przypadkachpacjenci wcześniej otrzymywali doustnie inne przeciwpsychotyczne produkty lecznicze.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

W wyniku podania dekanonianu haloperydolu w postaci iniekcji domięśniowej o przedłużonymuwalnianiu, powoli i długotrwale uwalniany jest wolny haloperydol. Stężenie w osoczu wzrastastopniowo, osiągając maksimum zazwyczaj w ciągu 3 do 9 dni od podania iniekcji.

Stężenie w osoczu w stanie równowagi osiągane jest w ciągu 2 do 4 miesięcy u pacjentówotrzymujących iniekcje raz na miesiąc.

Dystrybucja

U dorosłych średnio około 88 do 92% haloperydolu wiąże się z białkami osocza. Wiązanie z białkamiosocza podlega dużej zmienności osobniczej. Haloperydol jest szybko dystrybuowany do różnychtkanek i narządów, na co wskazuje duża objętość dystrybucji (średnia wartość 8 do 21 l/kg po podaniudożylnym). Haloperydol z łatwością przenika barierę krew-mózg. Przenika również przez łożyskoi wydzielany jest do mleka ludzkiego.

Metabolizm

Haloperydol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. Do głównych szlaków metabolicznychhaloperydolu u człowieka należą glukuronidacja, redukcja grupy ketonowej, oksydacyjna N-dealkilacja i tworzenie metabolitów pirydynowych. Wydaje się, że metabolity haloperydolu nieprzyczyniają się w istotny sposób do jego aktywności, jednak szlak redukcyjny odpowiada za około23% biotransformacji, i nie można wykluczyć wstecznej konwersji zredukowanych metabolitówhaloperydolu do haloperydolu. W metabolizmie haloperydolu uczestniczą enzymy CYP3A4i CYP2D6. Hamowanie lub indukcja CYP3A4 lub CYP2D6 może wpływać na metabolizmhaloperydolu. Hamowanie aktywności enzymów CYP2D6 może spowodować wzrost stężeniahaloperydolu.

Eliminacja

Okres półtrwania haloperydolu w fazie eliminacji, po podaniu domięśniowym haloperydoludekanonianu wynosi około 3 tygodni. Jest on dłuższy niż dla postaci innych niż dekanonian, dlaktórych okres półtrwania haloperydolu w fazie eliminacji wynosi średnio 24 godziny po podaniudoustnym i 21 godzin po podaniu domięśniowym.

Pozorny klirens haloperydolu po podaniu pozanaczyniowym waha się od 0,9 do 1,5 l/h/kg, a u osóbwolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 jego wartość jest niższa. Obniżona aktywność enzymówCYP2D6 może spowodować wzrost stężenia haloperydolu. Zmienność osobnicza (współczynnikzmiany, %) w zakresie klirensu haloperydolu oszacowano na 44%, na podstawie analizy populacyjnejparametrów farmakokinetycznych u pacjentów ze schizofrenią. Po podaniu dożylnym haloperydolu,21% dawki zostało wydalone z kałem, a 33% w moczu. Mniej niż 3% dawki wydalane jest z moczemw postaci niezmienionej.

Liniowość/nieliniowość

Farmakokinetyka haloperydolu po podaniu domięśniowym haloperydolu dekanonianu jest zależna oddawki. Zależność wielkości dawki od stężeniem haloperydolu w osoczu jest w przybliżeniu liniowadla dawek do 450 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Stężenie haloperydolu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku było wyższe niż u młodszych osóbdorosłych, które otrzymały taką samą dawkę. Wyniki niewielkich badań klinicznych wskazują naniższy klirens i dłuższy okres półtrwania w fazie eliminacji haloperydolu u osób w podeszłym wieku.Wyniki mieszczą się w zakresie obserwowanej zmienności parametrów farmakokinetycznychhaloperydolu. U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się odpowiednie dostosowanie dawki (patrzpunkt 4.2)

Zaburzenia czynności nerek

Nie oceniano wpływu zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne haloperydolu.Około jednej trzeciej dawki haloperydolu wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów.Mniej niż 3% podanej dawki haloperydolu wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Wydajesię, że metabolity haloperydolu nie przyczyniają się w istotny sposób do jego aktywności, jednak niemożna wykluczyć wstecznej konwersji zredukowanego metabolitu haloperydolu do haloperydolu.Chociaż nie wydaje się, aby upośledzenie czynności nerek wpływało na eliminacje haloperydoluw klinicznie istotnym zakresie, należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek, a w szczególności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z powodu długiegookresu półtrwania haloperydolu i jego zredukowanego metabolitu i możliwości kumulacji (patrz punkt

4.2).

Ze względu na dużą objętość dystrybucji haloperydolu oraz wiązanie w dużym stopniu z białkami osocza, tylko bardzo niewielka ilość usuwana jest za pomocą dializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie oceniano wpływu zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne haloperydolu.Ponieważ jednak haloperydol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, zaburzenia czynnościwątroby mogą znacząco wpływać na jego farmakokinetykę. Dlatego zaleca się dostosować dawkęi zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zależności farmakokinetyczno - farmakodynamiczne

Stężenie terapeutyczne

Jak wynika z opublikowanych danych z wielu badań klinicznych, odpowiedź terapeutycznąu większości pacjentów z ostrą lub przewlekłą schizofrenią, uzyskiwano przy stężeniu w osoczuwynoszącym od 1 do 10 ng/ml. Część pacjentów może wymagać większych stężeń, jako wynik dużejzmienności osobniczej parametrów farmakokinetycznych haloperydolu.

U pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii leczonych krótko działającymi postaciamihaloperydolu, odpowiedź terapeutyczną można uzyskać już przy stężeniu od 0,6 do 3,2 ng/ml, jakoszacowano na podstawie pomiarów wysycenia receptorów D2 oraz zakładając, że wysyceniereceptorów D2 rzędu 60 - 80% jest najbardziej właściwe do uzyskania odpowiedzi terapeutyczneji zahamowania objawów pozapiramidowych. Przeciętnie, stężenie w tym zakresie osiągane jest pozastosowaniu dawek dobowych wynoszących od 1 do 4 mg.

Ze względu na dużą zmienność osobniczą parametrów farmakokinetycznych haloperydolu oraz mającna uwadze korelację pomiędzy stężeniem a uzyskanym efektem, zaleca się, aby dostosowaćindywidualną dawkę haloperydolu dekanonianu na podstawie uzyskanej odpowiedzi na leczenie,biorąc pod uwagę dane, które wskazują na 5-dniowe opóźnienie do uzyskania połowy maksymalnejodpowiedzi na leczenie. Należy także uwzględnić czas od zmiany dawki do osiągnięcia nowego stanurównowagi stężenia w osoczu i dodatkowy czas na uzyskanie odpowiedzi terapeutycznej.W indywidualnych przypadkach można rozważyć zbadanie stężeń haloperydolu we krwi.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Ryzyko wydłużenia odstępu QTc wzrasta wraz z dawką haloperydolu oraz jego stężeniem w osoczu.

Objawy zespołu pozapiramidowego

Objawy zespołu pozapiramidowego mogą wystąpić w zakresie dawek terapeutycznych, chociaż ich częstość jest większa przy dawkowaniu, którego skutkiem jest stężenie wyższe niż terapeutyczne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym orazgenotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podawanie haloperydoluu gryzoni powodowało obniżenie płodności, teratogenność w ograniczonym stopniu, jak równieżdziałanie embriotoksyczne.

W badaniach działania rakotwórczego haloperydolu u samic myszy obserwowano zależny od dawkiwzrost częstości występowania gruczolaków przysadki mózgowej oraz nowotworów gruczołówsutkowych. Nowotwory te mogą być spowodowane długotrwałym blokowaniem receptorówdopaminowych D2 i hiperprolaktynemią. Znaczenie tych obserwacji dotyczących nowotworówu gryzoni, w kontekście ryzyka dla człowieka, nie jest znane.

W kilku badaniach in vitro obserwowano blokowanie przez haloperydol kanału potasowego hERGw sercu. W wielu badaniach in vivo, dożylne podanie haloperydolu w niektórych modelachzwierzęcych powodowało znaczne wydłużenie odstępu QTc przy dawkowaniu na poziomie0,3 mg/kg, i maksymalnym stężeniu w osoczu Cmax co najmniej 7 do 14 razy wyższym niż stężeniaterapeutyczne wynoszące od 1 do 10 ng/ml, które były skuteczne u większości pacjentów w badaniachklinicznych. Te dawki podawane dożylnie, powodujące wydłużenie odstępu QTc, nie powodowałyzaburzeń rytmu serca. W niektórych badaniach przeprowadzanych na zwierzętach, większe dawkipodawanego dożylnie haloperydolu wynoszące 1 mg/kg lub więcej, powodowały wydłużenie odstępuQTc i (lub) komorowe zaburzenia rytmu przy wartości Cmax co najmniej 38 do 137 razy większej niżstężenia w osoczu po zastosowaniu dawek terapeutycznych, które były skuteczne u większościpacjentów w badaniach klinicznych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Alkohol benzylowy

Olej arachidowy oczyszczony

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie są znane.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać ampułki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem, w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułki ze szkła oranżowego w tekturowym pudełku.

5 ampułek po 1 ml

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Instrukcja otwierania ampułki

Przed otwarciem ampułki należy upewnić się, że cały roztwór znajduje się w dolnej części ampułki.Można delikatnie potrząsnąć ampułką lub postukać w nią palcem, aby ułatwić spłynięcie roztworu.Na każdej ampułce umieszczono kolorową kropkę (patrz rysunek 1.) jako oznaczenie znajdującego sięponiżej niej miejsca nacięcia.

- Aby otworzyć ampułkę należy trzymać ją pionowo, w obu dłoniach, kolorową kropką do siebie -patrz rysunek 2. Górną część ampułki należy uchwycić w taki sposób, aby kciuk znajdował siępowyżej kolorowej kropki.

- Nacisnąć zgodnie ze strzałką umieszczoną na rysunku 3.

Ampułki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku, należy je otwierać bezpośrednio przedużyciem. Pozostałą zawartość niezużytego produktu należy usunąć zgodnie z obowiązującymiprzepisami.

Rysunek 1.